Technologie

Innowacyjne rozwiązania terapeutyczne dla nowoczesnego leczenia

Z biegiem lat nasze Naukowczynie i Naukowcy opracowali innowacyjne, bardziej funkcjonalne technologie, formulacje i systemy dostarczania leków.

Proces oczyszczania

Obszar medycznie wspomaganej prokreacji (ang. Medically-Assisted Procreation, MAP) stanowi ważne wyzwanie dla sektora farmaceutycznego i z tego powodu IBSA opatentowała wyjątkowe procesy ekstrakcji i oczyszczania oraz stworzyła zakłady przeznaczone do produkcji hormonów wspomagających płodność (gonadotropin) z moczu pozyskiwanego od dawczyń w ciąży i dawczyń po menopauzie. Gonadotropiny to hormony glikoproteinowe składające się z dwóch niekowalencyjnie połączonych podjednostek: alfa i beta. Podjednostka alfa zawiera 92 aminokwasy (AA) i jest wspólna dla FSH (hormonu folikulotropowego), LH (hormonu luteinizującego) i HCG (ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej). Natomiast podjednostki beta są różne i warunkują specyficzność wiązania z receptorem oraz rozmaite właściwości biologiczne. Poziom i rodzaj modyfikacji potranslacyjnych tych cząsteczek wpływają na ładunek, bioaktywność i okres półtrwania każdego typu glikoproteiny. 

Wszystkie hormony wspomagające płodność są produkowane z zapewnieniem najwyższych standardów czystości, skuteczności i bezpieczeństwa, przy jednoczesnym zachowaniu struktury glikoprotein. Procesy opatentowane przez IBSA stały się standardem jakości dzięki połączeniu zaawansowanych technologii i dogłębnej wiedzy na temat związku między strukturą a funkcją gonadotropin.

Proces oczyszczania odbywa się w dwóch etapach:

• Zbieranie i wstępne oczyszczanie moczu kobiet po menopauzie i kobiet w ciąży
  Każdego dnia mocz kobiet w ciąży i kobiet po menopauzie jest pozyskiwany w chińskich wioskach pod nadzorem IBSA. Wszystkie próbki moczu muszą spełniać określone, rygorystyczne parametry fizykochemiczne i pochodzić od zdrowych dawczyń, poddanych od momencie rekrutacji regularnym badaniom lekarskim. Uzyskany mocz jest niezwłocznie transportowany do chińskich zakładów IBSA w celu przeprowadzenia dalszej i jeszcze dokładniejszej kontroli jakości. Mocz spełniający wszystkie określone wymagania jest następnie poddawany wielu etapom oczyszczania (ultrafiltracji, strącaniu, filtracji, chromatografii, suszeniu itp.) w oddzielnych systemach. Niektóre linie produkcyjne są przeznaczone wyłącznie do oczyszczania moczu pozyskanego od kobiet w ciąży, a inne – do przetwarzania moczu pozyskanego od kobiet po menopauzie. Tak uzyskane częściowo już oczyszczone stałe półprodukty w ilości kilku kilogramów na partię są wysyłane w warunkach ściśle kontrolowanej temperatury do zakładu IBSA w Lamone w Szwajcarii. Tylko półprodukty, które spełniają określone wymagania dotyczące czystości, aktywności i bezpieczeństwa wirusowego (brak zanieczyszczenia wirusami takimi jak HIV, HBV, HCV) są wysyłane do Działu Aktywnych Składników Biologicznych w Cadempino i Lamone.    

• Ostateczne oczyszczanie i napełnianie fiolek 
  Ultraoczyszczanie gonadotropin, które stanowi najważniejszy etap całego procesu produkcyjnego, odbywa się Dziale Aktywnych Składników Biologicznych w szwajcarskich zakładach IBSA w Cadempino i Lamone. Przed wysłaniem suszonych ekstraktów do oczyszczania, są one poddawane rygorystycznej kontroli w celu potwierdzenia, że ich jakość jest zgodna z wymogami. Wszystkie etapy oczyszczania prowadzone są w chłodniach, tj. w pomieszczeniach z precyzyjnie kontrolowaną temperaturą, aby zapobiec degradacji uzyskanych półproduktów. Pierwszy etap oczyszczania polega na zważeniu półproduktu i jego późniejszej ekstrakcji prowadzonej w odpowiednim buforze.
  W kluczowym etapie procesu oczyszczania gonadotropin stosuje się chromatografię cieczową z użyciem żywic na bazie agarozy, które gwarantują osiągnięcie wysokiego stopnia oczyszczania, przy jednoczesnym zachowaniu struktury związków. Szczególną uwagę należy zwrócić na etap NANOFILTRACJI, która stanowi najskuteczniejszą barierę fizyczną umożliwiającą usunięcie wszelkich zanieczyszczeń wirusowych z produktu, co dodatkowo zwiększa jego bezpieczeństwo. Technika ta pozwala na wyeliminowanie nawet najbardziej opornych wirusów (bezotoczkowych) i prionów, czyli białkowych cząsteczek zakaźnych zdolnych do szybkiej replikacji i odpowiedzialnych za pasażowalne encefalopatie gąbczaste. Ponadto w trakcie procesu oczyszczania kontrolowana jest jakość produktu poprzez monitorowanie wszystkich podstawowych parametrów. Pod koniec procesu oczyszczone hormony, w ilości kilku gramów na partię, są liofilizowane w ampułkach jednodawkowych w warunkach sterylnych celem uzyskania gotowego produktu.

Progesteron i beta-cyklodekstryna

Dział Badań i Rozwoju IBSA umożliwił opracowanie i wypuszczenie na rynek jedynego preparatu progesteronu w postaci roztworu wodnego podawanego podskórnie. Ta nowa formulacja służy do wsparcia fazy lutealnej w leczeniu techniką rozrodu wspomaganego (ang. Artificial Reproductive Techniques, ART). 

Pomysł, który doprowadził IBSA do opracowania progesteronu podawanego podskórnie polegał na zastosowaniu nowej wysoce oczyszczonej hydroksypropylo-β-cyklodekstryny (HPBCD) i wykorzystaniu jej właściwości chemicznych w celu zwiększenia rozpuszczalności progesteronu. Badania IBSA wykazały, że produkty HPBCD dostępne na rynku nie były tak oczyszczone, aby możliwe było uzyskanie stabilnego roztworu kompleksu progesteronu z HPBCD. IBSA we współpracy z Roquette opracowała i zsyntetyzowała nową, wysoce oczyszczoną HPBCD. Z chemicznego punktu widzenia hydroksypropylo-β-cyklodekstryny są cyklicznymi oligosacharydami składającymi się części hydrofilowej (zewnętrznej) i lipofilowej (wewnętrznej). Są one zdolne do tworzenia kompleksów z lekami hydrofobowymi, zwiększając w ten sposób ich rozpuszczalność w wodzie. Powstający kompleks łatwo się wchłania i można go podać drogą podskórną, która jest wygodniejsza dla pacjentek w porównaniu z drogą dopochwową, czy domięśniową. W związku z tym, że progesteron nie jest rozpuszczalny w wodzie, większość jego preparatów na rynku jest w postaci olejowej (stosuje się oleinian etylu, oleje z nasion lub orzeszków ziemnych). Ze względu na właściwości hydrofobowe, progesteron nie mógł być dotychczas podawany podskórnie lub dożylnie. IBSA opatentowała nową postać progesteronu rozpuszczalnego w wodzie, która może być podawana podskórnie, ułatwiając pacjentkom przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Po wstrzyknięciu i wchłonięciu preparatu cząsteczka progesteronu natychmiast uwalnia się z kompleksu utworzonego z  hydroksypropylo-β-cyklodekstryną i przedostaje do krwiobiegu analogicznie do fizjologicznie wyprodukowanego hormonu przez ciałko żółte.

Paski opakowań jednodawkowych

Opakowania jednodawkowe z poliolefinowego tworzywa sztucznego często stanowią opakowania bezpośrednie i są powszechnie używane do podawania produktów jednorazowego użytku w postaci płynnej (szczególnie w okulistyce). Innowacyjnym rozwiązaniem IBSA jest wykorzystanie tego systemu jednodawkowego w celu zapewnienia precyzyjnego podawania dawek leku doustnego rozpuszczonego w zdefiniowanej objętości roztworu. Hormony tarczycy (T4 i T3) są wysoce aktywnymi cząsteczkami i powinny być stosowane w ściśle określonych dawkach terapeutycznych. Jednak w systemach wielodawkowych dawkę odmierza się licząc krople, co może powodować niedokładne dawkowanie. Zastosowanie opakowań jednodawkowych umożliwia Pacjentkom i Pacjentom podanie przepisanej precyzyjnej dawki leku gotowego do użycia i uniknięcie nadmiernego stosowania konserwantów, których dodatek do preparatów wielodawkowych jest niezbędny. W procesie produkcji po przygotowaniu w zbiorniku do rozpuszczania roztworu leku jest on rozlewany za pomocą maszyn do napełniania i pakowania do otwartych, pustych pojemników jednodawkowych znajdujących się na pasku. Po zamknięciu pojemników jednodawkowych z produktem, są one następnie pakowane w saszetkę i opakowanie zewnętrzne. Na pojemnikach jednodawkowych znajdują się etykiety (w kolorze odpowiednim dla danej dawki) z kodem i niezbędnymi informacjami dotyczącymi leku. Etykiety te mogą być naklejane na usuwalną część pojemnika jednodawkowego, co zapobiega ich bezpośredniemu kontaktowi ze ścianką pojemnika i ewentualnemu zanieczyszczeniu produktu substancjami klejącymi. Decyzję o wykorzystaniu tego typu opakowań do wybranych leków podjęto na podstawie wstępnych badań dotyczących możliwości zastosowania różnych materiałów z tworzyw sztucznych ze składnikami roztworu i mających na celu dobór optymalnego systemu zamykania pojemnika. Wybrano zatem polietylen o niskiej gęstości (LDPE), który uznano za odpowiedni również pod względem miękkości warunkującej elastyczność pojemnika. Przeprowadzono także badania oceniające obecność substancji wymywalnych i ekstrahowalnych (zanieczyszczeń), które mogą być uwalniane z opakowania pod wpływem kontaktu z produktem. 

W literaturze wyroby z LDPE formowane wtryskowo są określane jako pojemniki półprzepuszczalne ze względu na ich porowatość, która umożliwia przenikanie lotnych substancji chemicznych, tj. substancji charakteryzujących się umiarkowaną lub wysoką prężnością par. Aby zapobiec temu zjawisku, dodano hermetycznie zamknięte opakowanie zewnętrzne.

Kapsułki miękkie

Kapsułki miękkie zostały stworzone w latach 30. XX wieku w celu zamaskowania nieprzyjemnego smaku i zapachu leków. Od tego czasu metody ich produkcji znacznie udoskonalono. Oszacowano, że ponad 40% substancji aktywnych (ang. active pharmaceutical ingredients, API) wykazuje słabe właściwości biofarmaceutyczne, takie jak rozpuszczalność w wodzie i/lub przenikalność, co negatywnie wpływa na biodostępność i może stanowić problem w przypadku doustnych postaci leku. Opracowanie niektórych stałych doustnych postaci leków (np. tabletek) jest wyzwaniem technologicznym, ponieważ pewne składniki aktywne mogą być oleiste lub słabo rozpuszczalne w wodzie. 

W procesie tworzenia kapsułek żelatynowych miękkich firma IBSA stosuje technologię PEARLtec, która umożliwia umieszczenie płynnej matrycy w postaci zawiesiny lub żelu w miękkiej otoczce z żelatyny, co ułatwia przełknięcie leków doustnych i poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta. Proces produkcji rozpoczyna się od zważenia składników kapsułki i ich przetworzenia w specjalnej maszynie zwanej turboemulgatorem. Na tym etapie dodaje się również odpowiednie ilości substancji pomocniczych. Najważniejszym etapem procesu produkcji jest enkapsulacja (PEARLtec). Masa, która będzie stanowić otoczkę kapsułki, jest wytłaczana na gorąco. Powstają dwie folie, które są podawane na dwa znajdujące się na przeciwko siebie walce z zagłębieniami, które formują kapsułki. Następnie za pomocą pompy strzykawkowej wprowadza się substancję aktywną z wypełniaczem do wnętrza kapsułki. W ten sposób powstają bardzo małe, przezroczyste, zespolone kapsułki. W celu zachowania jakości produktów w procesie tworzenia kapsułek kontrolowane są wszystkie najważniejsze parametry. Przed zapakowaniem wszystkie kapsułki są indywidualnie oceniane wizualnie celem wykrycia ewentualnych wad. Specjalne opakowania bezpośrednie i zewnętrzne zapewniają jakość i stabilność produktu. Podsumowując, technologia ta umożliwia umieszczenie płynnej substancji w stałej postaci leku, co jest szczególnie przydatne w przypadku konieczności stosowania substancji w bardzo niskich stężeniach, ze względu na możliwość zachowania jednolitości dawki.

NAHYCO® TECHNOLOGIA HYBRYDOWA

Kwas hialuronowy (ang. hyaluronic acid, HA) to substancja naturalnie wytwarzana przez organizm ludzki, w którym pełni istotne funkcje, takie jak ochrona chrząstki stawowej oraz nawilżanie skóry i błon śluzowych. Największe stężenia HA występują w skórze właściwej i płynie stawowym. Zmniejszenie ilości HA następuje fizjologicznie wraz z wiekiem lub w przebiegu niektórych chorób, np. chorób stawów. W związku z tym w niektórych sytuacjach bardzo ważne staje się przywrócenie odpowiedniego stężenia HA w tkankach za pomocą zastrzyków z HA. Zabieg polegający na wstrzyknięciu HA do wnętrza dużego lub małego stawu nazywa się wiskosuplementacją. Kwas hialuronowy naturalnie występujący w płynie stawowym nadaje mu lepkości i elastyczności chroniąc staw zarówno w spoczynku, jak i w ruchu (amortyzacja wstrząsów). Gdy zmniejsza się stężenie HA w płynie stawowym (z powodu wieku lub choroby), staje się on mniej lepki i elastyczny. Dostawowa suplementacja HA pozwala na ponowne zwiększenie stężenia tej substancji, przywracając prawidłowe właściwości płynu stawowego. Skuteczność wiskosuplementacji zależy od tego, w jakim stopniu właściwości podawanego roztworu HA naśladują naturalne właściwości płynu stawowego. IBSA opracowała i opatentowała technologię NAHYCO® HYBRID TECHNOLOGY, która umożliwia podanie wysokich dawek HA, sprawiając, że jest on bardziej odporny na degradację i lepiej odtwarza lepkie i elastyczne właściwości płynu stawowego. W technologii tej wykorzystuje się różnej długości łańcuchy kwasu hialuronowego (tj. o różnej masie cząsteczkowej). Pod wpływem temperatury kwas hialuronowy o wysokiej masie cząsteczkowej (ang. high-molecular-weight hyaluronic acid, H-HA) i kwas hialuronowy o niskiej masie cząsteczkowej (ang. low-molecular-weight hyaluronic acid, L-HA) tworzą kompleksy za pomocą silnych wiązań wodorowych, bez zastosowania chemicznych związków sieciujących. Pozwala to na uzyskanie wysokich stężeń HA, które skutecznie naśladują fizyczne i mechaniczne właściwości płynu stawowego, jednocześnie nie wpływając negatywnie na łatwość i bezpieczeństwo podania iniekcji, a więc optymalizując leczenie wiskosuplementacją.

Stworzony z pomocą technologii NAHYCO kwas hialuronowy może być z powodzeniem stosowany również w innych wskazaniach, np. w celu przywrócenia fizjologicznej zawartości HA w skórze, co prowadzi do zwiększenia w niej zawartości wody, a w konsekwencji poprawy wyglądu starzejącej się skóry. Wysokie stężenia HA o optymalnych właściwościach, uzyskane przy pomocy technologii NAHYCO, łatwo rozprzestrzeniają się w skórze właściwej, co pozwala na osiągnięcie optymalnych efektów. W procesie produkcji HA firma IBSA wykorzystuje wysoce oczyszczony HA uzyskany na drodze biofermentacji z udziałem bakterii, a nie ekstrakcji z tkanek zwierzęcych. Jego postać jest identyczna jak w organizmie człowieka (bez chemicznych modyfikacji), co gwarantuje bezpieczeństwo stosowania. Należy zauważyć, że chociaż technologia NAHYCO jest wykorzystywana głównie w produkcji czystego HA, można ją również zastosować dla mieszanin kwasu hialuronowego o wysokiej masie cząsteczkowej z innymi polimerami z tej samej rodziny, np. glikozaminoglikanami (GAG), do których należy m.in. chondroityna. W ten sposób można stworzyć kompleksy hybrydowe składające się z HA o wysokiej masie cząsteczkowej i soli sodowej siarczanu chondroityny, przy czym drugi z wymienionych związków odgrywa taką samą rolę jak HA o niskiej masie cząsteczkowej i jest otrzymywany przez IBSA na drodze fermentacji w opatentowanym procesie.

Plastry transdermalne i plastry o działaniu miejscowym

IBSA posiada technologiczne know-how związane z rozwojem i produkcją we własnych zakładach jedno- i wielowarstwowych plastrów leczniczych o działaniu miejscowym lub ogólnym (w zależności od substancji aktywnej). Oba rodzaje plastrów, do których wytworzenia wykorzystuje się opatentowane technologie: hydrożelową i drug-in-adhesive. IBSA jest jedną z niewielu firm na świecie posiadających w ofercie oba rodzaje wspomnianych plastrów, co podkreśla jej wyjątkowość na europejskim rynku farmaceutycznym. Plastry składają się zwykle z warstwy zawierającej substancję klejącą (poliakrylan, silikon lub inne) z substancją aktywną, z warstwy nośnej oraz z warstwy ochronnej, którą należy usunąć przed aplikacją. Bardziej złożone plastry mogą składać się z wielu warstw substancji klejącej zawierających różne stężenia substancji aktywnej. Plastry mogą być zaprojektowane tak, aby zawarte w nich substancje wywierały działanie jedynie miejscowe (np. diklofenak i piroksykam) lub przenikały przez skórę i działały ogólnoustrojowo (np. nitrogliceryna i fentanyl).
Substancja lecznicza może być uwalniana z plastra w kontrolowany sposób w czasie od kilku godzin do tygodnia. Ta postać leku ma wiele zalet w stosunku do form doustnych, w tym:

• utrzymanie optymalnych stężeń leku,
• możliwość rzadszego podawania leku oraz
• lepsza tolerancja leczenia.

Ponadto, w odróżnieniu od leków doustnych, stosowanie plastrów pozwala na uniknięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, zmianę biodostępności i ograniczenie ilości działań niepożądanych. Zakres działania plastrów jest szeroki: od przeciwzapalnego do dermatologicznego. IBSA obecnie oferuje plastry o działaniu miejscowym lub ogólnym zawierające diklofenak, fentanyl, nitroglicerynę i piroksykam. Ponadto opracowuje produkty do stosowania w innych obszarach terapeutycznych, takich jak choroby sercowo naczyniowe, dermatologiczne, neurodegeneracyjne i leczenie bólu. Dzięki ogromnemu technologicznemu know-how i zdolnościom produkcyjnym IBSA jest jednym z wiodących na świecie producentów plastrów. Jest to sektor, w którym IBSA wprowadziła wiele innowacji zgłaszając szereg patentów.

Bag On Valve – BOV

Wiele produktów farmaceutycznych, medycznych i higieny osobistej jest dostępnych w postaci półstałej (kremy i żele) lub płynnej w formie aerozolu (sprayu). Tradycyjnie stosowanym opakowaniem dla kremów jest elastyczna tuba (aluminiowa lub plastikowa), a dla aerozoli – puszki z propelentem lub z pompą dozującą. Aby zniwelować ograniczenia tradycyjnych opakowań i stworzyć bardziej uniwersalny sposób pakowania odpowiedni dla różnych produktów, IBSA wprowadziła w swoich fabrykach technologię Bag on Valve (BoV). W tego typu opakowaniach produkt (w postaci stałej lub płynnej) jest umieszczany w worku ochronnym z zaworem, zrobionym z laminowanej i termozgrzewalnej folii wielowarstwowej (aluminiowej i z tworzywa sztucznego). Worek ten jest umieszczany w aluminiowej puszce. System uzupełnia przycisk dozujący, który po naciśnięciu aktywuje zawór i wydostanie się na zewnątrz produktu znajdującego się w torbie.

W tradycyjnych opakowaniach produkt jest dozowany dzięki sile użytej przez użytkownika, który ściska tubkę z kremem, naciska pompkę dozownika na pojemniku z aerozolem, lub, w przypadku pojemników z aerozolem pod ciśnieniem, naciska przycisk, który aktywuje mieszanie produktu ze sprzężonym gazem i jego uwolnienie w formie sprayu. W opakowaniu BoV dozowanie produktu jest również możliwe dzięki sprężonemu gazowi. Jednak w tym przypadku gaz nie jest mieszany z produktem, lecz wtłaczany pod ciśnieniem do przestrzeni pomiędzy workiem zawierającym produkt a puszką zawierającą worek. Daje to szereg korzyści w porównaniu z tradycyjnymi opakowaniami, tubkami lub aerozolami. Po pierwsze, produkt nie ma kontaktu ze sprężonym gazem, a po drugie technologia BoV jest o wiele bardziej uniwersalna ze względu na brak konieczności modyfikacji formulacji i może być stosowana nie tylko do pakowania płynów (aerozoli), ale także kremów i żeli. Dozowanie produktu jest praktyczne i możliwe w każdej pozycji (360°), a ilości uwalnianego produktu są jednolite i dokładne (>99%). Opakowania BoV mają też mniejszy wpływ na środowisko, ponieważ sprężonym gazem jest powietrze lub azot, które nie są uwalniane do atmosfery podczas dozowania, co zapobiega także chłodzeniu produktu spowodowanym rozpylaniem propelentu. Używany gaz jest nieszkodliwy i niepalny, co sprawia że opakowania BoV są bezpieczniejsze. Produkt znajdujący się wewnątrz torebki BoV nie ma kontaktu z otoczeniem, nawet po dozowaniu. Dlatego też, w porównaniu z konwencjonalną tubką, zapewnia lepszą ochronę, na przykład przed utlenianiem, większą stabilność oraz umożliwia zastosowanie mniejszej ilości substancji konserwujących. W przypadku preparatów jałowych, jałowość jest zachowana nawet po pierwszym dozowaniu. Ze względu na swoją uniwersalność i zalety BoV IBSA wykorzystuje tę technologię do produkcji leków, wyrobów medycznych i kosmetyków, będących w postaci kremu, żelu lub w postaci płynnej.

Lamelki ulegające rozpadowi w jamie ustnej (ODF)

Lamelki ulegające szybkiemu rozpadowi w jamie ustnej (ang. orodispersible films, ODF) to nowa postać leku doustnego, która może przyczynić się do poprawy przestrzegania zaleceń terapeutycznych osób, dla których stosowanie kapsułek i tabletek jest uciążliwe. ODF mają postać małych, cienkich, elastycznych listków podobnych do znaczków pocztowych, które po umieszczeniu w jamie ustnej szybko rozpuszczają się w ślinie. Czas rozpuszczania wynosi zazwyczaj kilkanaście- kilkadziesiąt sekund do maksymalnie minuty. Jedna lamelka waży zazwyczaj kilkaset miligramów, co oznacza, że do jej rozpuszczenia potrzebna jest bardzo mała ilość śliny. ODF są zwykle pakowane pojedynczo w termozgrzewalne saszetki, aby zachować ich właściwości mechaniczne, zabezpieczyć przed wilgocią i zagwarantować odpowiednią stabilność. Pojedyncze opakowanie, niewielki rozmiar i waga oraz brak konieczności popijania wodą sprawiają, że sposób przyjmowania pojedynczej dawki jest wygodny i dyskretny w każdej sytuacji, nawet poza domem. Jednak ODF mają nadal niewielkie zastosowanie ze względu na skomplikowany proces ich wytwarzania (tylko niewielka liczba firm jest w stanie wdrożyć tę technologię na skalę przemysłową). 

Produkcja ODF opiera się głównie na procesie powlekania.

W pierwszym etapie przygotowuje się jednorodną masę powlekającą, która zawiera wszystkie składniki rozpuszczone w odpowiednim rozpuszczalniku (najczęściej wodzie). Istnieje możliwość dodania do masy powlekającej słabo rozpuszczalnych substancji aktywnych lub składników funkcjonalnych, pod warunkiem ich jednorodnego rozproszenia. W tym celu konieczne jest zoptymalizowanie zarówno wielkości cząstek nierozpuszczalnych składników, które muszą być odpowiednio drobne i częściowo rozproszone, jak i systemu mieszania zbiornika do rozpuszczania, w którym przygotowywana jest masa i który może być również wyposażony w turboemulgator.

Masa powlekająca jest następnie wprowadzana do maszyny do powlekania, gdzie przy użyciu skalibrowanego ostrza jest równomiernie rozprowadzana na taśmie materiału z tworzywa sztucznego („nośnika”) w celu uzyskania warstwy o jednakowej, wcześniej zdefiniowanej grubości. Następnie masa ta przechodzi przez ogrzewany tunel, w którym woda odparowuje w kontrolowanych warunkach aż do momentu, gdy lamelka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej przybierze swoją ostateczną postać.

Ostatni etap procesu obejmuje przycięcie filmu do rozmiaru pojedynczej dawki, usunięcie materiału podkładowego (nośnika) i indywidualne zapakowanie lamelek w termozgrzewalne saszetki. ODF otrzymywane w procesie powlekania są zazwyczaj kwadratowe lub prostokątne, mają grubość rzędu kilkuset mikronów i długość boków wynoszącą od 1 do 4 cm. Prawidłowo przeprowadzony proces powlekania gwarantuje uzyskanie jednakowego stężenia substancji czynnych na całej powierzchni filmu zgodnie z wymogami farmaceutycznymi. Dzięki rozpuszczalnemu w wodzie polimerowi stosowanego do tworzenia filmu, ODF charakteryzują się dobrą wytrzymałością na rozciąganie, elastycznością i giętkością. Te właściwości sprawiają, że lamelki są łatwe w stosowaniu, co jest niezwykle ważne dla użytkownika, oraz łatwe w procesie produkcyjnym, co jest niezbędne w produkcji na dużą skalę. Do wytworzenia ODF wystarczyłby sam polimer i plastyfikator, jednak do tych dwóch składników zwykle dodaje się substancje aromatyzujące i barwnik w celu poprawy smaku i wyglądu produktu. Polimer stosowany przy produkcji ODF może być również mieszaniną dwóch lub więcej polimerów. Istnieje szereg polimerów rozpuszczalnych w wodzie, które mogą służyć do tego celu, w tym pullulany, alginiany, modyfikowana celuloza i maltodekstryny. Ważne jest, aby polimer charakteryzował się nie tylko odpowiednią rozpuszczalnością, przetwarzalnością, łatwością w użyciu i stabilnością, ale także, aby miał neutralny lub przyjemny smak i w pełni ulegał rozpuszczeniu w jamie ustnej.

Do produkcji ODF IBSA zdecydowała się zastosować maltodekstryny jako główny polimer, wprowadzając na skalę przemysłową opatentowaną formulację, która jest podstawą technologii IBSA FilmTec^TM. Maltodekstryny mają tę zaletę, że są powszechnym i niedrogim składnikiem żywności o dobrych walorach smakowych i szybkim czasie rozpadu w jamie ustnej, gdzie rozpuszczają się całkowicie bez pozostawiania posmaku.

Substancje zawarte w ODF uwalniają się bardzo szybko w jamie ustnej – szybciej i łatwiej niż z tabletek lub kapsułek. W szczególnych przypadkach, w zależności od rodzaju substancji czynnej, ODF mogą poprawić wchłanianie substancji czynnych i składników funkcjonalnych. Preparaty ulegające rozpadowi w jamie ustnej, takie jak ODF, są preferowaną przez większość osób doustną postacią leku. Dla niektórych grup pacjentów, np. osób z zaburzeniami połykania, obłożnie chorych, starszych, mających problemy z przyjmowaniem wody oraz dla dzieci, stosowanie ODF zamiast konwencjonalnych doustnych postaci leku może być koniecznością, a nie zwykłą preferencją. W porównaniu z tabletkami, kapsułkami, proszkami i syropami, ODF pozwalają na precyzyjne i dokładne dawkowanie, nawet u osób, które mają problemy z połykaniem lub nie mogą użyć wody w celu ułatwienia przyjmowania leku.

Fabrycznie napełnione, gotowe do użycia ampułkostrzykawki

Przy wytwarzaniu produktów leczniczych i wyrobów medycznych często stosuje się ampułki i fiolki zawierające gotowy do użycia roztwór lub proszek, który ma zostać rozpuszczony przed podaniem. Te rodzaje opakowań zapewniają dobrą ochronę produktu, ale jednocześnie utrudniają jego podawanie. Płyn (lub proszek po rozpuszczeniu) należy pobrać za pomocą strzykawki, przebijając igłą korek fiolki lub odrywając końcówkę szklanej ampułki, co wymaga zarówno zręczności, jak i doświadczenia. Samopodawanie jest trudne, a ryzyko błędów w dozowaniu i zanieczyszczenia produktu stosunkowo wysokie. Zastosowanie ampułkostrzykawek, tj. strzykawek fabrycznie napełnionych odpowiednią objętością produktu, znacznie ułatwia podawanie jałowych produktów i zmniejsza ryzyko błędów, co w konsekwencji zwiększa bezpieczeństwo. Łatwość stosowania produktu sprzyja jego samodzielnemu podawaniu, także w sytuacjach awaryjnych, w których zastrzyk musi być wykonany jak najszybciej. W porównaniu z ampułkami lub fiolkami, stosowanie ampułkostrzykawek wiąże się z brakiem ryzyka zanieczyszczenia i tworzenia się pęcherzyków powietrza. Fabrycznie napełnione ampułkostrzykawki gwarantują sterylność i podanie określonej dawki leku, przy całkowitym wykorzystaniu produktu. IBSA jest w stanie wytwarzać na swoich liniach produkcyjnych jałowe, fabrycznie napełnione ampułkostrzykawki o różnych pojemnościach, rozmiarach i z różnych materiałów. Wysoce zautomatyzowane linie produkcyjne umożliwiają produkcję na dużą skalę, a zastosowanie szklanych strzykawek i rygorystyczna kontrola interakcji między produktem a opakowaniem zapewniają jakość i stabilność produktów leczniczych i wyrobów medycznych przeznaczonych do wstrzykiwań. Jałowość osiąga się w procesie sterylizacji końcowej lub wytwarzając produkt w warunkach aseptycznych. Sterylizacja końcowa odbywa się w autoklawie i stosuje się ją do roztworów o dużej lepkości. W przypadku tego typu produktów tradycyjny sposób pakowania w ampułki i fiolki ma wiele wad i najlepszym rozwiązaniem technologicznym jest właśnie stosowanie ampułkostrzykawek. W związku z tym IBSA zainstalowała linie do produkcji i napełniania ampułkostrzykawek roztworami o wysokiej lepkości, np. roztworami kwasu hialuronowego przeznaczonymi do iniekcji wewnątrzstawowych i śródskórnych.

Urządzenie do infuzji glikozaminoglikanów (GAG) do pęcherza

Urotelium to rodzaj tkanki nabłonkowej, która wyściela pęcherz i drogi moczowe i jest pokryta warstwą polianionowych cząsteczek złożonych głównie z glikozaminoglikanów (GAG) – klasy aminocukrów tworzących nieprzepuszczalną, ochronną i neutralizującą barierę dla substancji toksycznych, jak i dla mikroorganizmów. Spośród związków GAG tworzących tę barierę główną rolę odgrywają kwas hialuronowy i siarczan chondroityny. Jakościowe i ilościowe zmiany na różnych poziomach obu związków GAG eliminują efekt bariery, powodując tym samym szereg schorzeń, które mogą sprzyjać wystąpieniu różnych typów zapalenia pęcherza moczowego (np. śródmiąższowe zapalenie pęcherza, nawracające zapalenie pęcherza spowodowane zakażeniami, etc.). W tych celach terapeutycznych często stosuje się kwas hialuronowy (HA) i siarczan chondroityny (CS) w postaci bardzo rozcieńczonego roztworu podawanego przez cewnik. Ze względu na właściwości fizyczne HA używa się w stosunkowo niskich stężeniach. Pomimo doskonałej rozpuszczalności HA w wodzie, jego wysokie stężenia sprawiają, że roztwór staje się nadmiernie lepki, a zatem jego podanie przez cewnik byłoby trudne i bolesne. Ponadto wiadomo, że samo połączenie kwasu hialuronowego i siarczanu chondroityny powoduje wzrost lepkości roztworu ze względu na skłonność tych dwóch związków do agregacji. IBSA znalazła rozwiązanie tego problemu dzięki swoim badaniom, które doprowadziły do odkrycia, że kwas hialuronowy można połączyć z siarczanem chondroityny za pomocą jonów metali dwuwartościowych, które powodują zmniejszenie lepkości roztworu. Zestaw opracowany przez IBSA zawiera 50 ml fabrycznie napełnioną ampułkostrzykawkę Crystal Clear (1,6% HA, 2% CS, 0,87% CaCl2) oraz nowe opatentowane urządzenie medyczne (IALUADAPTER^®), które umożliwia wstrzyknięcie roztworu glikozaminoglikanów do pęcherza moczowego wykonując minimalnie inwazyjną procedurę, która nie wymaga założenia cewnika. IALUADAPTER^® może być alternatywą dla stosowania standardowych cewników u kobiet i mężczyzn, a jego główną zaletą jest brak bólu związanego z cewnikowaniem. W związku z tym, że stosując IALUADAPTER^® roztwór przechodzi bezpośrednio do pęcherza przez cewkę moczową, produkt działa jednocześnie na cewkę jak i błonę śluzową pęcherza. IALUADAPTER^® został zaprojektowany tak, aby idealnie pasował do otworu cewki moczowej, aby umożliwić przepływ płynu do pęcherza bez wyciekania roztworu. Urządzenie składa się z czterech głównych części:

1. Końcówki, która idealnie pasuje do fabrycznie napełnionej ampułkostrzykawki.
2. Środkowej rowkowanej, która umożliwia wygodne uchwycenie IALUADAPTER^® podczas zakładania go na strzykawkę.
3. Kołnierzyka wykonanego z elastycznego materiału, który dopasowuje się do powierzchni otaczającej ujście cewki moczowej i ułatwia podawanie wlewu bez wycieku roztworu.
4. Krótkiej, delikatnie zaokrąglonej końcówki – jedynej części urządzenia, która jest wprowadzana do ujścia cewki moczowej.